在第二次世界大战期间，日本血统的人——包括居住在美国的日本公民和日裔美国人——被送到集中营强制关押，直到战争结束。尽管德国人和意大利人可能和日本人一样被认为是美国的战斗人员，但德国人和意大利人更难以从种族上识别，也更难被拘留。近年来，美国在第二次世界大战期间拘留日裔的行为受到广泛谴责，认为这是不必要的，是对美国为之而战的权利的侵犯。

1939年的中立法案禁止美国卷入欧洲列强之间的任何冲突;然而，看到战争的方向和美国干预的必要性，罗斯福鼓励通过1941年的租借法案，该法案允许美国向英国和苏联盟国运送物资和资金，而不违反中立法案，因为实际上美国士兵在地面上。

波茨坦会议是世界三大强国(英国、俄罗斯和美国)在第二次世界大战末期举行的最后一次会议。它发生在罗斯福去世后不久，所以美国由哈里·杜鲁门总统代表。

1944年，诺曼底登陆旨在从德军手中夺回法国北部的大部分地区。其目的是让盟军进入敌方领土，开始向柏林推进。它由美国将军(后来的总统)德怀特·d·艾森豪威尔领导和组织。

战争生产委员会成立于1942年。大萧条时期的许多政府项目被取代或改变，以将重点转向生产武器和物资。它导致了美国几乎普遍的就业，因为整个国家都参与了战争。

总的来说，美国工人从第二次世界大战中受益。就业几乎是普遍的，工资和福利也更高，更不用说战后几十年中产阶级的快速增长了。但是，强调战争的努力产生了一个明显的负面影响。政府通过了一项法案，禁止重要行业的罢工。因此，那些采煤或钻探石油的工人被武力和法律阻止罢工。

铆工罗西(Rosie the Riveter)是美国的宣传人物，也是二战期间女性对战争贡献的象征。她是一个文化偶像，代表数百万在兵工厂工作的女性，以及从事传统上由男性从事的其他工作的女性。

在美国的日本居民受到了极大的不信任，甚至经常是赤裸裸的敌意。政府制定了强制拘留营的政策。

罗斯福在1937年发表了他著名的隔离演说，当时美国正处于孤立主义和中立的氛围中。大多数美国人不想卷入欧洲和亚洲刚刚萌芽的冲突，但罗斯福却有不同的想法。在他的隔离演讲中，他认为侵略国(指意大利、德国和日本)应该被切断国际贸易和支持。